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研究胎盤發(fā)育機制對深入探究人類孕早期特征和女性生殖健康意義重大?？茖W家通過構(gòu)建“迷你胎盤”（滋養(yǎng)層細胞類器官）揭示出胎盤發(fā)育過程及其與子宮內(nèi)膜的相互作用。相關研究成果刊發(fā)在《Cell Stem Cell》（影響因子IF=23.90）上。這項最新成果推開了研究人類早期妊娠的大門，促進更好地理解先兆子癇等妊娠疾病，提供預防及治療的新機遇。

胎盤（placenta）介于胎兒與母體之間，是維持胎兒生長發(fā)育的重要器官。在整個妊娠期間支撐胎兒，提供氣體交換、營養(yǎng)物質(zhì)和血液供給等，胎盤發(fā)育異常則是造成母體/胎兒死亡的主要原因。

而通過人類孕早期階段研究胎盤發(fā)育機制的實驗頗具挑戰(zhàn)性，很難從正?；虍惓ＬケP中尋求胎盤與子宮內(nèi)膜相互作用過程的詳細機制。幸運的是，伴隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，“類器官”逐漸成為體外研究的絕佳場所，這為人類胎盤研究提供了新思路和新工具。

近日，劍橋大學的科學家Ashley Moffett與Friedrich Miescher Institute（弗里德里?！っ仔獱柹镝t(yī)學研究所）的研究人員合作，在《Cell Stem Cell》發(fā)表研究論文[1]，指出通過構(gòu)建“迷你胎盤”（滋養(yǎng)層細胞類器官）揭示出胎盤發(fā)育過程及其與子宮內(nèi)膜的相互作用。該研究還通過單細胞RNA 測序（scRNA-seq）技術(shù)，確定了一組人類子宮自然殺傷細胞（uNK Cells）產(chǎn)生細胞因子。這些發(fā)現(xiàn)將有助于科研人員更好地理解妊娠期間胎盤的發(fā)育情況，并可能在未來治療先兆子癇等妊娠期疾病。

△ 科學家們在實驗室培養(yǎng)出“迷你胎盤”，并利用它們來揭示妊娠早期階段胎盤發(fā)育情況。

01

突破研究模型桎梏

“迷你胎盤”助力妊娠期疾病研究

胎盤早期發(fā)育，是關乎妊娠能否成功的關鍵，對研究人員而言，這也是一個極具挑戰(zhàn)的高難度實驗。

胎盤植入子宮內(nèi)膜，通常被描述為“人類發(fā)展的黑匣子”。

本研究作者之一，來自劍橋大學病理學系Ashley Moffett教授指出，大多數(shù)主要的妊娠疾?。ㄈ缦日鬃影B、死胎、生長受限等）都取決于胎盤在最初幾周的發(fā)育情況。在此期間，子宮內(nèi)膜細胞和胎盤細胞之間的相互作用（尤其是增加母體對胎盤的血液供應），決定了胎兒的生長發(fā)育，影響著妊娠是否成功。

先兆子癇（子癇前期，preeclampsia）是一種妊娠期特有的、具有較大危害的多系統(tǒng)進展性疾病。該病有可能導致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，甚至胎盤早剝、胎死宮內(nèi)，還可能導致新生兒窒息；對孕婦而言，可能會出現(xiàn)腦出血、腦梗，視力低下，嚴重者甚至失明。

先兆子癇發(fā)病率約為4—6%，尤其在初產(chǎn)婦中，發(fā)病率更是高達1.5-2倍。嚴重威脅著胎兒和孕婦的的生命健康，一旦發(fā)現(xiàn)，需要及時就診和治療。

在過往的研究中，科學家們對胎盤和子宮之間的相互作用了解甚少，一定程度上限制了對人類胚胎深入研究。

而這項創(chuàng)新實驗中，研究團隊利用“滋養(yǎng)層細胞”培育出“迷你胎盤”，與早期胎盤非常接近。成功揭開了孕早期階段研究的“迷思”，進一步提升了對女性生殖健康的理解。

△ 胎盤類器官（中間的圓圈）。滋養(yǎng)層細胞從類器官中侵入，類似于妊娠早期侵入子宮的胎盤細胞。圖片來源：Friedrich Miescher Institute/University of Cambridge

在此前的研究中，該團隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)增加先兆子癇等疾病風險的基因或保護基因。這些研究強調(diào)了在子宮內(nèi)獨特的免疫細胞的重要作用，這些細胞被稱為“子宮自然殺傷細胞"（uNK Cells）”，它們聚集在子宮內(nèi)膜的胎盤植入部位，這些細胞介導子宮內(nèi)膜和胎盤細胞之間的相互作用。

動物模型研究表明，uNK細胞影響動脈重塑和滋養(yǎng)層侵襲。而在最新研究中，科學家將 uNK 細胞分泌的蛋白質(zhì)應用于滋養(yǎng)層類器官，以便這些類器官能夠模擬胎盤植入的條件。

該研究確定了對于滋養(yǎng)層類器官發(fā)育至關重要的細胞因子。這些細胞因子將有助于成功植入，使胎盤植入子宮并轉(zhuǎn)化母親的動脈。

△ 研究人員通過“迷你胎盤”類器官模型發(fā)現(xiàn)一組uNK細胞產(chǎn)生的細胞因子——XCL1、CSF2、CSF1和CCL5，表明了uNK細胞和滋養(yǎng)層之間最佳免疫相互作用如何提高繁殖成功的機制。

“這是我們知道的唯一一次正常細胞侵入并轉(zhuǎn)化動脈的情況，并且這些細胞來自另一個個體——嬰兒?！盡offett教授表示，如果這些細胞不能正常植入，子宮動脈就無法打開，胎盤和嬰兒就會缺少營養(yǎng)和氧氣，導致懷孕后期出現(xiàn)問題，胎兒缺乏足夠的血液供應，從而發(fā)育停滯甚至死亡。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了幾個調(diào)節(jié)血流和幫助植入的基因，Moffett教授說，這為未來更好地研究先兆子癇等妊娠疾病奠定了理論基礎。

△ 顯示妊娠早期胎盤中關鍵細胞類型的圖表，顯示了母體 uNK 細胞和胎兒 EVT （絨毛外滋養(yǎng)細胞）之間的相互作用。

綜上，這個被稱為“滋養(yǎng)層細胞類器官”的迷你胎盤，為研究人類早期妊娠推開了新世界的大門，幫助我們更好地理解細胞介導子宮內(nèi)膜和胎盤細胞之間的相互作用。有望為更好地理解先兆子癇等妊娠疾病提供科學依據(jù)，提升對女性生殖健康的理解，促進人類早期胚胎階段研究的不斷深入。

02

類器官立大功

為女性生殖健康開辟新策略

從iPSC技術(shù)到干細胞衍生類器官，人類逐漸突破過往的研究瓶頸，試圖尋求更高維度認知疾病，治愈疾病的可行策略。

“類器官”研究平臺在很大程度上可以模擬目標組織或器官的遺傳特征和表觀特征，被認為在器官發(fā)育、精準醫(yī)療、再生醫(yī)學、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領域都有廣泛的應用前景。

得益于類器官技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有卵巢、子宮頸、子宮內(nèi)膜等類器官模型的出現(xiàn)，這些技術(shù)突破為深入研究女性生殖健康相關疾病更添研究良策。

卵巢類器官

卵巢對于女性的重要意義不亞于子宮，學術(shù)界對于卵巢的相關研究，一直苦于缺乏基礎研究模型而舉步維艱。

2023年，由美國哈佛大學的科學家聯(lián)合杜克大學，創(chuàng)造出第一個全人源卵巢類器官，成功復制了人類卵巢器官的許多關鍵功能，可以支持卵細胞成熟、發(fā)育卵泡并分泌性激素。

△ 人卵巢類器官中發(fā)育6天（左）和26天（右）的卵泡樣結(jié)構(gòu)

值得關注的是，這項新方法[2]整個培養(yǎng)過程僅僅花了5天時間！這標志著人類在女性生殖健康研究領域邁出了重要一步，為開發(fā)治療不孕癥、卵巢癌等疾病帶來新療法。

宮頸類器官

提到子宮頸就不得不說人盡皆知的HPV（人類乳頭瘤病毒），作為宮頸癌的最大威脅，具有重要的研究意義。

為了克服目前缺乏合適的上皮原代細胞模型來概括人類宮頸外分層上皮和模型疾病的發(fā)展，Nature子刊的研究[3]指出，從健康供體中分離出的宮頸癌干細胞被嵌入Matrigel（基質(zhì)膠）中以培養(yǎng)3D類器官。通過在患者的外子宮頸類器官中建立衣原體和HPV共同感染模型，可揭示不同的細胞重編程。

△ 活檢生成宮頸類器官和干細胞培養(yǎng)物的示意圖

借助這個體外模型，科學家研究了宮頸生物學的各個方面，包括細菌、病毒感染和合并感染的影響及其分子機制，為治療宮頸癌等女性常見癌癥，提供了新的研究模型和借鑒思路。

子宮內(nèi)膜微環(huán)境類器官

子宮，是孕育生命、分泌激素、維持正常月經(jīng)的重要場所。

然而子宮內(nèi)膜的異常會引發(fā)（諸如月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、異常子宮出血、子宮內(nèi)膜炎、子宮腺肌病、不孕癥等）女性生殖系統(tǒng)疾病。傳統(tǒng)的2D成像在一定程度上限制了科學家對子宮內(nèi)膜形狀及子宮微環(huán)境的復雜性的評估，制約了相關疾病的深入研究。

麻省理工學院（MIT）的科學家們發(fā)現(xiàn)，通過建立新的合成細胞外基質(zhì)，可以設計出一種3D子宮內(nèi)膜微環(huán)境，同時研究子宮內(nèi)膜上皮類器官和基質(zhì)細胞。這個類器官共培養(yǎng)模型不僅支持長期（15天）培養(yǎng)，而且可以模擬人類月經(jīng)周期的關鍵方面。[4]

△ 人體3D子宮內(nèi)膜微環(huán)境的研究模型圖

子宮內(nèi)膜類器官的誕生，將促進對女性月經(jīng)、生殖健康和子宮內(nèi)膜相關相關疾病（子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等）致病機制的深入理解。

隨著再生醫(yī)學的日新月異，那些嚴重威脅女性健康的復雜疾病（如卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、不孕癥等），有望通過類器官技術(shù)，提供絕佳的體外實驗場所，為深入疾病機制學術(shù)研究，貢獻疾病預防、個性化治療等貢獻更多可能性，推進人類健康邁進更光明的未來。

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寫在最后

類器官開啟了再生醫(yī)學的新篇章。通過建立有價值的疾病模型，在體外模擬重現(xiàn)病人疾病模型，為研究復雜疾病提供了科學依據(jù)和實驗場所。不僅如此，類器官的培養(yǎng)，對腫瘤治療來說，也有極強的優(yōu)勢，可以用作藥敏檢測、藥物篩查、個性化治療的高效途徑。可以預見的是，類器官技術(shù)正以乘風破浪之勢，昭示未來醫(yī)學發(fā)展光明的前景。

參考文獻（可上下滑動）

[1] Qian Li,Andrew Sharkey,Megan Sheridan,Ashley Moffett,et,al.Human uterine natural killer cells regulate differentiation of extravillous trophoblast early in pregnancy,January17, 202,Cell Stem Cell,DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.12.013

[2] Merrick D Pierson Smela, Christian C Kramme,et,al.Directed differentiation of human iPSCs to functional ovarian granulosa-like cells via transcription factor overexpression.Feb 21, 2023 https://doi.org/10.7554/eLife.83291

[3] Nur Yucer,et al,Human iPSC-derived fallopian tube organoids with BRCA1 mutation recapitulate early-stage carcinogenesis,Cell Reports(2021).DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110146

[4] Juan S. Gnecco ,Alexander Brown，et al ,Organoid co-culture model of the human endometrium in a fully synthetic extracellular matrix enables the study of epithelial-stromal crosstalk,Med(2023).DOI:https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.07.004